Nonostante l'ampia attività degli inibitori del checkpoint tra i tipi di tumore, la resistenza primaria o secondaria dopo la risposta iniziale rappresenta una sfida importante.
Tomivosertib, un potente inibitore altamente selettivo delle chinasi con proprietà immunosoppressive MNK-1 e MNK-2, blocca l'espressione delle proteine checkpoint PD-1, PD-L1 e LAG-3, nonché le citochine immunosoppressive IL-6 e IL-8.
Nei modelli preclinici, Tomivosertib ha mostrato di innescare una risposta immunitaria antitumorale e di migliorare l'attività degli inibitori del checkpoint in modo dipendente dalle cellule T.
In precedenti studi clinici, Tomivosertib ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile in monoterapia e in combinazione con l'anticorpo diretto contro PD-L1 Avelumab.
Erano eleggibili i pazienti con insufficiente risposta ( progressione o malattia stabile per 12 settimane o più ) a qualsiasi inibitore del checkpoint approvato dalla FDA ( Food and Drug Administration ) in qualsiasi indicazione approvata.
Tomivosertib al dosaggio 200 mg orale BID ( due volte al giorno ) è stato aggiunto all'inibitore del checkpoint esistente fino a quando non è stata notata progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
39 pazienti ( 23 maschi, 16 femmine ) sono stati arruolati in sette tipi di tumore. L'età media era di 68 anni ( intervallo 42-85 ). Le precedenti terapie ( valore mediano ) erano 2 ( range 1-6 ).
I tumori più comuni erano: polmonare ( n=17 ), uroteliale ( n=6 ), renale ( n=5 ) e testa e collo ( n=5 ).
36 pazienti hanno continuato con l'anticorpo anti-PD-1 ( Pembrolizumab e Nivolumab, 18 ciascuno ) e 3 con l'anticorpo anti-PD-L-1 ( Durvalumab 2, Atezolizumab 1 ).
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3/4 che si sono verificati in più di 1 paziente sono stati: aumento della alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 2 ), aumento della creatinfosfochinasi ( CPK ) ( 2 ) ed eruzione maculo-papulare ( 2 ).
7 pazienti hanno interrotto il trattamento ( 18% ) a causa di eventi avversi attribuibili a entrambi i farmaci.
Tre risposte parziali ( PR ) secondo i criteri RECIST 1.1 sono state osservate in pazienti con precedente progressione nella terapia con inibitori del checkpoint, uno ciascuno nel carcinoma del polmone non-a-piccole cellule [ NSCLC ] ( 1/17 ), gastrico ( 1/1 ) e renale ( 1/5 ).
7 pazienti ( 41% ) con tumore NSCLC sono risultati liberi da progressione per 24 settimane o più.
Tutti i pazienti con tumore NSCLC erano entrati nello studio con progressione in base ai criteri RECIST 1.1 mentre erano in trattamento con l'inibitore del checkpoint a singolo agente prima di aggiungere Tomivosertib.
In conclusione, l'aggiunta di Tomivosertib alla terapia del checkpoint esistente è risultata ben tollerata e ha manifestato attività clinica tra cui risposte obiettive in pazienti con progressione durante trattamento con l'inibitore del checkpoint esistente.
Un tasso di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 24 settimane del 41% è stato osservato nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule. ( Xagena )
Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Virtual Meeting, 2020
Xagena_OncoImmunoterapia_2020
